侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)是惡性血液病中主要的感染并發癥，發生率有上升趨勢，調查顯示國內血液腫瘤患者中侵襲性真菌感染的發病率為8.3%，經治療后病死率為11.7%[1]。為更深入地了解IFD的臨床特點、治療，為臨床工作提供經驗，筆者回顧性分析97例惡性血液病合并IFD患者的病例資料，現報告如下。

　　1資料與方法

　　1.1一般資料

　　收集2013年1月至2016年1月在我院血液內科住院的惡性血液病合并IFD患者的臨床資料。

　　1.2納入及排除標準

　　納入標準:惡性血液病(各種類型白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)診斷符合《血液病診療規范》診斷標準[2];IFD診斷符合《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(第四次修訂版)》[3]。排除標準:定植菌、標本污染的病例。

　　1.3方法

　　1.3.1觀察指標記錄患者的年齡、性別、基礎疾病(白血病、淋巴瘤等)、感染部位、癥狀體征、影像學、病原菌學及藥敏結果;使用抗真菌藥物類別、劑量、療程、療效及用藥后血生化等指標。1.3.2療效判定標準按照《惡性血液病合并IFD診斷及治療原則(第三次修訂方案)》[3]療效評估標準執行。1.4統計學方法數據采用SPSS17.0軟件分析。對患者的一般情況如性別、年齡、癥狀及體征等采用描述性統計研究，兩個或多個率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

　　2結果

　　2.1病例的基本情況

　　本研究納入惡性血液病合并IFD共97例，中位年齡51(15～84)歲，男性51例，女性46例。其中急性髓系白血病40例，急性淋巴細胞白血病16例，急性混合細胞白血病3例;多發性骨髓瘤18例;非霍奇金淋巴瘤10例;慢性粒細胞白血病急變期2例，慢性淋巴細胞白血病3例;骨髓增生異常綜合征3例;霍奇金淋巴瘤1例;成人T細胞淋巴瘤/白血病1例。

　　2.2臨床特征

　　2.2.1感染部位感染部位分別為肺部76例(78.4%);血液10例(10.3%);消化道11例(11.3%)，其中口腔4例、食道2例、腸道3例、肛周2例。2.2.2癥狀及體征真菌感染部位不同，其臨床表現亦不同，癥狀及體征均缺乏特異性。肺部IFD有咳嗽、咳痰，痰不易咳出，痰呈拉絲狀，部分伴呼吸困難、氣促及胸痛等非特異性癥狀，體征以發熱、雙肺聞及濕性啰音為主。真菌血癥患者以持續高熱伴畏寒為主要表現，無其他臟器感染征象，且經廣譜抗生素治療無效。食道IFD以發熱、惡心及進食胸骨后疼痛為主要表現。腸道IFD以發熱、腹瀉呈蛋花樣大便為主要表現。肛周IFD表現為肛周疼痛，查體見肛周紅腫，有白色膜狀分泌物。口腔IFD以口腔多發潰瘍、糜爛伴疼痛為主要表現，查體潰瘍表面見白色膜狀物附著。2.2.3影像學表現26例胸部CT有相對特異性改變，多發結節伴斑片狀高密度影13例，其中伴空洞1例，伴磨玻璃樣變1例。多發結節狀高密度影2例;多發斑片狀影6例，其中伴支氣管氣象2例。肺不張伴胸腔積液2例，胸膜下區高密度影1例，團塊狀高密度影伴支氣管氣象1例，空氣新月征1例。

　　2.3病原學及藥敏試驗

　　2.3.1病原菌分布97例惡性血液病合并IFD患者中，共檢出70株真菌。其中白色念珠菌25株(35.7%)、絲狀真菌15(21.4%)、光滑念珠菌7株(10.0%)、酵母樣菌7株(10.0%)、真菌菌絲及孢子6株(8.6%)、曲霉菌5株(7.1%)、熱帶念珠菌4株(5.7%)、季也蒙念珠菌1株(1.4%)。2.3.2真菌藥敏試驗結果70株真菌菌株中，31株有真菌藥敏試驗結果，4種念珠菌對伊曲康唑的敏感率為83.9%，對伏立康唑、氟康唑、兩性霉素B的敏感率均為96.8%，見表1。有4例對伊曲康唑耐藥，有1例對伏立康唑耐藥。

　　2.4治療情況

　　行藥敏試驗者，根據藥敏結果選擇敏感抗真菌藥物，其余根據經驗選擇抗真菌藥物。71例使用伊曲康唑治療，26例使用伏立康唑治療，其中單用伊曲康唑治療61例，單用伏立康唑治療21例;初始予伊曲康唑無效，改為卡泊芬凈治療10例;伏立康唑治療無效改為卡泊芬凈治療5例。伊曲康唑有效率63.4%(45/71)，低于伏立康唑的有效率73.1%(19/26)，但差異無統計學意義(P>0.05)。2.5不良反應伊曲康唑治療的患者中，不良反應發生率為9.9%(7/71)，以惡心、嘔吐及轉氨酶升高為主要表現;伏立康唑治療的患者中，不良反應發生率為15.4%(4/26)，表現為惡心、嘔吐、視覺障礙及轉氨酶升高。上述不良反應經停藥或對癥處理后均緩解。

　　3討論

　　IFD是惡性血液病感染常見并發癥[3]，在不同惡性血液病患者中以急性白血病、骨髓增生異常綜合征患者IFD發生率最高[4，1]。本研究中以急性白血病合并真菌感染為主，占57.7%(56/97)，這可能與急性白血病反復化療，導致粒細胞缺乏、黏膜屏障破壞等因素有關。目前IFD的診斷采用分層診斷體系。確診IFD主要通過以下方式獲得病原學依據:組織損害部位細針穿刺或直接取病理活檢;無菌條件下取得的標本真菌培養陽性;血液培養霉菌或念珠菌或其他酵母菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌的感染[3]。但活檢及細針穿刺均為有創性操作，而血液或無菌液真菌培養受到標本送檢時機、送檢次數、檢測方法等因素的制約，其陽性率低，這些因素使得IFD確診受限，目前IFD的確診率不高。陳利濤等[5]對某醫院血培養病原菌分布及耐藥性進行分析，結果顯示病原菌陽性率為7.4%，真菌22株占3.7%。洪攀等[6]對血液病患者真菌感染病原學的研究顯示，真菌檢出率約29.1%。盡管IFD血培養陽性率、真菌檢出率較低，但病原學依據在惡性血液病合并IFD的診治中有重要意義。當患者出現感染征象后應積極完善血培養、痰找真菌等檢查，盡早明確病原菌及進行藥敏試驗，以指導臨床診斷及治療。IFD的輔助診斷可借助影像學手段。Kontoyiannis等[7]研究表明CT在肺部真菌感染早期診斷中有重要意義，其中結節狀或球狀高密度影和靠胸膜的楔形陰影具有重要參考價值，特別是伴暈輪征或新月形空氣征對于曲霉菌感染的診斷意義大。程敏等[8]研究顯示，早期胸部CT以雙肺多發結節或多個腫塊、片狀實變、多發磨玻璃影為主要表現，而出現反暈征提示曲霉菌可能性大。Liu等[9]研究表明，血液科肺部真菌感染多發生在中性粒細胞缺乏時期，胸部CT早期主要表現為磨玻璃樣影。本研究肺部真菌感染的胸部CT以多發結節伴斑片狀高密度影為主要表現，空洞、空氣新月征、磨玻璃樣變等特異性表現較少。臨床工作中，若患者胸部CT表現為多發結節伴斑片狀高密度影，伴或不伴有空洞、空氣新月征、磨玻璃樣等表現，且有真菌感染易感因素，需警惕真菌感染可能。真菌感染部位不同，其臨床表現亦不同，癥狀及體征均缺乏特異性。鄭正津等[10]研究結果顯示，發熱、咳嗽、咳痰及氣促是肺部感染主要癥狀，查體可聞及干濕啰音;口咽念珠菌感染局部可見白色膜狀附著。李志敏等[11]研究顯示，感染部位以肺部和血液為主，肺部最多，其次為血源性，有8例真菌血癥。本研究中IFD的臨床表現與文獻報道一致[10]，缺乏特異性，感染部位以肺部為主。念珠菌和曲霉菌為惡性血液病合并IFD的致病菌，近年來隨著抗真菌藥物的廣泛運用，念珠菌對臨床常用抗真菌藥物出現了一定的耐藥性。蘇珊珊[12]對惡性血液病合并真菌感染藥敏試驗分析結果顯示，白色念珠菌53.9%，熱帶念珠菌和光滑念珠菌占18.0%，曲霉菌占10.3%;39株真菌對6種抗真菌藥物的敏感率有所不同，其中對制霉菌素、兩性霉素B均為100%，而對伊曲康唑和氟康唑的敏感率分別為82.1%和71.8%。本研究中，真菌感染的致病菌以念珠菌為主，對伏立康唑、氟康唑的敏感性高，但對伊曲康唑出現一定的耐藥性，與文獻報道一致[12]。真菌藥敏試驗對臨床治療真菌感染有指導意義，應動態掌握醫院及科室的病原菌分布及藥敏變化情況，對經驗性抗真菌治療亦有意義。有研究表明，伏立康唑治療惡性血液病合并IFD的總有效率為74.0%，治療期間不良反應發生率為7.8%，主要不良反應為肝功能異常、視覺障礙、幻覺，停藥后可消失[13-14]。龔瑜[15]研究顯示，伊曲康唑治療血液病合并IFD的有效率約69.0%，不良反應以惡心、嘔吐及轉氨酶升高為主。本研究中伏立康唑治療有效率雖高于伊曲康唑(73.1%vs63.4%)，但差異無統計學意義，且不良反應停用后均可消失，與上述報道結果一致。綜上所述，惡性血液病合并IFD的早期診斷困難，多為臨床診斷，缺乏特異性臨床表現及影像學特征，肺部為主要的感染部位，病原菌以白色念珠菌為主，伏立康唑是治療惡性血液病合并IFD有效藥物。應動態掌握醫院及科室病原菌分布及藥敏變化情況，根據藥敏結果選擇藥物。

　　《97例惡性血液病合并侵襲性真菌病臨床分析》來源：《現代臨床醫學》，作者：高陸 彭志元 任明強 傘景輝 袁鐘