心力衰竭指由于心臟的收縮和/或舒張功能障礙，不能將靜脈回心血液充分排出，導致靜脈循環淤血，動脈循環血流灌注不足，從而引起心臟循環障礙癥候群。根據《中國心血管病報告2018》[1]推測，我國現有心血管病患者約2.9億，其中心力衰竭患者約450萬，且患病率及死亡率仍處于上升階段，心力衰竭已成為我國重大公共衛生問題。臨床常用的抗心力衰竭藥物有利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類藥物等，但聯合應用傳統的抗心力衰竭藥物治療后，仍有部分患者的心功能與生活質量不能達到理想狀態，病情不斷惡化。因此，新型抗心力衰竭藥物的研發尤為重要。本文就已在臨床使用和正在研發的新型抗心力衰竭藥物的研究進展進行綜述。

　　1可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑

　　1.1作用機制

　　鳥苷酸環化酶是廣泛分布的信號轉導酶，在各種細胞因素刺激下，將三磷酸鳥苷轉化為第二信使環磷酸鳥苷(cGMP)。鳥苷酸環化酶在細胞內以顆粒型鳥苷酸環化酶和sGC兩種形式存在[2]。與作為心房和B、C型鈉尿肽受體的顆粒型鳥苷酸環化酶不同，sGC主要存在于血管平滑肌細胞和血小板中，屬于氣體配體的受體，其配體包括一氧化氮和一氧化碳[3]。研究表明，sGC介導產生的cGMP是諸多生理過程的重要調節器，可調節平滑肌的松弛與收縮，對心血管的生理功能至關重要[4]。心力衰竭患者一氧化氮-sGC-cGMP信號傳導途徑受損可降低sGC對內源性一氧化氮敏感度及sGC的生物利用度。目前涉及使用含有機硝酸鹽和其他一氧化氮給藥的治療方法存在局限性，包括一氧化氮與各種生物分子的非特異性相互作用及長時間給藥后產生耐受性。因此，以非獨立方式激活sGC的化合物可能具有相當大的治療優勢。利奧西呱和維利西呱是sGC激動劑的代表藥物，二者在一氧化氮缺乏的條件下也能增加cGMP的表達[5]。利奧西呱是首個sGC激動劑，在肺動脈高壓的治療中被研發出來，現被用于治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓。維利西呱是第一個被開發用于治療慢性心力衰竭惡化患者的口服sGC激動劑，有增加cGMP表達的雙重機制:通過一個獨立于一氧化氮的結合位點直接刺激sGC，也可以通過穩定一氧化氮與sGC結合位點，增加sGC對內源性一氧化氮的敏感度[6]。

　　1.2臨床研究

　　維利西呱于2016年9月開始國際多中心Ⅲ期臨床隨機對照試驗(VICTORIA試驗)，評估維利西呱對左心室射血分數降低性心力衰竭(HFrEF)患者因心血管事件致死或心力衰竭住院等復合終點事件首次出現時間的影響[7]。美國心臟病學會2020年會/世界心臟病學大會在當地時間2020年3月28日虛擬會議上公布了VICTORIA試驗的最新進展，共納入5050例左心室射血分數<45%的心力衰竭患者，隨機分為維利西呱組(2526例)和安慰劑組(2524例)，平均試驗周期為10.8個月[8]，試驗結果顯示，維利西呱組患者全因死亡或因心力衰竭住院的復合終點事件發生率低于安慰劑組(37.9%比40.9%，P<0.05)，維利西呱組和安慰劑組分別有9.1%和7.9%的患者出現癥狀性低血壓，4.0%和3.5%的患者出現暈厥，差異均無統計學意義(P=0.12、0.30)。在高危心力衰竭患者中，接受維利西呱治療的患者因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的發生率低于接受安慰劑治療的患者，并且顯示出有效性和安全性。

　　2鈉-葡萄糖協同轉運蛋白

　　2(SGLT-2)抑制劑2型糖尿病可增加心力衰竭的患病風險，當2種疾病并存時，患者預期壽命降低的風險增加。傳統的降糖藥物如磺脲類、格列奈類、二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑及胰島素目前并未被證實具有心臟保護功能，噻唑烷二酮類更可能引起水腫、體質量增加并且有可能增加心力衰竭和骨折風險。

　　2.1作用機制

　　SGLT-2抑制劑是一種獨立于胰島素作用機制外的新型口服降糖藥物。SGLT是一類在近曲小管和小腸黏膜發現的轉運蛋白家族，SGLT家族共有12個成員，SGLT-2是其中重要的一類。SGLT-2受體主要分布于近曲小管中，這些受體負責90%～95%葡萄糖的重吸收。在糖尿病患者中，由于SGLT-2受體上調，葡萄糖的重吸收進一步增加。SGLT-2抑制劑可以通過抑制近曲小管上的SGLT-2受體，減少原尿中葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，達到降低血液中葡萄糖含量的目的[9]。除具備調節血糖的作用外，SGLT-2抑制劑可減輕酮癥，增加血細胞比容，并發揮抗肥大、抗纖維化、抑制炎癥反應和抗雌激素的特性[10]。SGLT-2抑制劑包括達格列凈、卡格列凈及恩格列凈等。

　　2.2臨床研究

　　Zinman等[11]對來自42個國家的7020例2型糖尿病合并心血管疾病的患者進行為期3.1年的臨床觀察，結果顯示，恩格列凈組與安慰劑組患者的心肌梗死與卒中發生率差異無統計學意義，但恩格列凈組患者的心血管事件致死率、心力衰竭住院率及全因死亡率均低于安慰劑組，相對風險分別降低38%、35%及32%。Kato等[10]觀察達格列凈對2型糖尿病合并心血管疾病患者的預后影響，這些患者在受試前接受了良好的指南指導性藥物治療，結果表明，在心血管不良事件的預防方面，達格列凈優于安慰劑。Neal等[12]整合了2個試驗的數據，共10142例2型糖尿病合并心血管疾病高風險的患者，被隨機分配接受卡格列凈或安慰劑治療，平均隨訪188.2周，最終卡格列凈組患者的心血管事件致死率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中的發生率及心力衰竭住院率均低于安慰劑組，卡格列凈可顯著改善心力衰竭患者預后，提高生活質量。在安全性方面，SGLT-2抑制劑單獨或與其他降糖藥物聯合使用時，低血糖風險未顯著增加。有文獻報道SGLT-2抑制劑可導致生殖道真菌感染、直立性低血壓和正常血糖酮癥酸中毒的風險增加[13]。卡格列凈可增加下肢截癱及骨折風險[14]。

　　2.3指南建議

　　2017年，加拿大心臟學會心力衰竭指南建議使用SGLT-2抑制劑預防2型糖尿病和已知心血管疾病史患者的心力衰竭事件[15]。2020年2月加拿大心臟學會/加拿大心力衰竭學會建議[16]:①合并動脈硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈和達格列凈)治療，以降低心力衰竭住院和死亡風險(強烈建議，高質量證據);②對于年齡>50歲并伴有其他動脈硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦使用SGLT-2抑制劑，以降低心力衰竭住院風險(強烈建議，高質量證據);③對于年齡>30歲，患2型糖尿病伴有大量蛋白尿的糖尿病腎病患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如卡格列凈)，以降低心力衰竭住院和腎臟疾病進展的風險(強烈建議，高質量證據);④對于左心室射血分數≤40%且合并2型糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如達格列凈)，改善癥狀和生活質量，降低住院風險和心血管死亡率(強烈推薦，高質量證據);⑤對于左心室射血分數≤40%但不合并2型糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如達格列凈)，以改善癥狀和生活質量，降低住院風險和心血管死亡率(有條件推薦，高質量證據)。美國食品藥品監督管理局于2020年5月5日批準達格列凈口服片劑用于治療紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF[17]。

　　3血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

　　目前對HFrEF患者的經典藥物治療模式是用血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑進行三重神經激素阻斷，但患者3年死亡率仍超過30%[18]。研究證明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在心力衰竭的病理生理過程中起著重要的作用[19]。

　　3.1作用機制

　　沙庫巴曲纈沙坦鈉片是目前唯一一種已經在臨床應用的ARNI，除神經激素阻斷之外，可刺激反向調節系統構成一種新的治療模式。心力衰竭患者的RAAS上調，導致鈉尿肽和腎源性尿擴張素的過量表達。鈉尿肽通過促進尿鈉和血管舒張來對抗RAAS的反應[20]。但鈉尿肽可被循環中的腦啡肽酶降解。腦啡肽酶是一種金屬內肽酶，它能將多種不同的底物如鈉尿肽、內皮素、P物質、緩激肽和血管緊張素Ⅰ、Ⅱ等切割成非活性片段，從而降低其血清水平。沙庫巴曲纈沙坦改善心力衰竭預后的策略是通過LBQ657(沙庫巴曲的活性代謝產物)抑制腦啡肽酶活性，從而抑制鈉尿肽的分解，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結合，抑制RAAS活性[21]。

　　3.2臨床研究

　　PARADIGM-HF試驗[19]比較依那普利與沙庫巴曲纈沙坦對NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級且射血分數≤35%的HFrEF患者的療效，隨訪27個月后試驗提前終止，因為與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組的主要和次要終點風險均顯著降低。沙庫巴曲纈沙坦組腎功能損害、高鉀血癥和咳嗽的發生率較低，但低血壓發生率較高;沙庫巴曲纈沙坦與嚴重血管水腫的風險增加無關;與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組患者因不良事件而停藥的患者更少，具有良好的安全性。3.3指南建議2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷和治療指南發布了一項Ⅰ級建議:在類似于PARADIGM-HF試驗參與者的患者中用沙庫巴曲纈沙坦替代血管緊張素轉換酶抑制劑，對接受最佳藥物治療后仍出現NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭癥狀的患者，可同時使用心臟再同步治療或植入式心律轉復除顫器和ARNI[22]。

　　4總結與展望

　　綜上所述，ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片已經用于臨床，并取得了良好的療效;SGLT-2抑制劑已有部分藥品獲美國食品藥品監督管理局批準用于治療心力衰竭;sGC激動劑維利西呱正處于Ⅲ期臨床試驗階段，其療效及安全性有待臨床真實世界研究的進一步驗證。隨著對心力衰竭病理生理機制研究的不斷深入和制藥技術的飛速發展，相信會有更多新型抗心力衰竭藥物被研發用于抗心力衰竭的治療。利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

　　作者：李柏紅 施恒荷 劉斌

　　新型抗心力衰竭藥物的研究進展相關推薦慢性心力衰竭藥物聯合治療療效分析