陽離子抗菌肽在醫(yī)藥學(xué)研究中有著重要的臨床意義，本文主要探討了陽離子抗菌肽的特性，總結(jié)了一些陽離子抗菌肽的耐藥機(jī)制。

　　《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》為中文核心期刊，統(tǒng)計源期刊，全國性期刊，ASPT來源期刊。1996年被評為中國科協(xié)優(yōu)秀期刊，2001、2006、2008年被評為湖北省優(yōu)秀期刊，中國科協(xié)精品期刊。主要面向全國醫(yī)院藥學(xué)工作者、醫(yī)務(wù)人員和廣大藥學(xué)工作者，主要介紹國內(nèi)外藥學(xué)先進(jìn)技術(shù)、臨床合理用藥、中西藥制劑、藥劑科的科學(xué)管理與改革、藥學(xué)基礎(chǔ)知識及理論等。

　　1介紹

　　致病菌的進(jìn)化導(dǎo)致微生物對傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生了耐藥機(jī)制,這就需要尋找新的治療方法。一些人類病原體已經(jīng)對抗菌肽進(jìn)化出固有或者誘導(dǎo)的耐藥機(jī)制。因此,了解細(xì)菌對抗菌肽耐藥的分子機(jī)制可能為抗生素的設(shè)計和治療人類傳染病提供新的目標(biāo)。

　　現(xiàn)在有許多結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗菌肽,但是陽離子抗菌肽是其中最好的類型。普遍認(rèn)為陽離子抗菌肽的一般作用機(jī)制是通過靜電相互作用來破壞原生質(zhì)體的膜。雖然細(xì)菌對陽離子抗菌肽的敏感性是不一樣的,但是一些細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出耐藥機(jī)制,包括通過把細(xì)胞表面的陰離子替換成陽離子來破壞與陽離子抗菌肽的親和力;細(xì)胞外殼成分的生物合成和交聯(lián);通過直接分泌蛋白質(zhì)來綁定或中和陽離子抗菌肽的外部捕獲機(jī)制,或者陽離子抗菌肽結(jié)合宿主細(xì)胞上的分子的釋放;膜的外排泵和肽酶的產(chǎn)生等。然而,所有關(guān)于陽離子抗菌肽的耐藥機(jī)制的描述都有局限性,并且沒有細(xì)菌能成功的對大部分陽離子抗菌肽產(chǎn)生抵抗性。在本綜述中,我們討論了細(xì)菌對陽離子抗菌肽的耐藥機(jī)制的發(fā)展水平。

　　2一般性質(zhì)

　　抗生素在人類和動物的臨床治療中的過度和不恰當(dāng)?shù)氖褂檬苟嗨幠退幍牟≡�體增加了,主要的細(xì)菌和真菌對大部分抗生素產(chǎn)生耐藥性。

　　陽離子抗菌肽產(chǎn)生于各種生物的第一道防御體系(真核生物)或者是獲得營養(yǎng)和空間的競爭策略(原核生物),因為陽離子抗菌肽來源于生命系統(tǒng),它們表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的多樣性。陽離子抗菌肽可以根據(jù)作用機(jī)制分成兩類。第一類是由微生物合成的大分子酶復(fù)合物,它們通常結(jié)合不同的氨基酸并且通過糖基化、成環(huán)作用或者兩者同時被修飾。這部分包括了許多傳統(tǒng)的抗生素。第二類是線性肽,幾乎全部由氨基酸殘基組成,被歸類到核糖體核糖核酸合成抗菌肽(RAMPsP)。 一些組織研究了細(xì)菌對陽離子抗菌肽的耐藥機(jī)制。

　　2.1通過表面修飾來對陽離子抗菌肽產(chǎn)生的耐藥性

　　陽離子抗菌肽的作用靶點是細(xì)菌細(xì)胞膜。為了到達(dá)靶點,陽離子抗菌肽必須穿過包裹的結(jié)構(gòu)。革蘭氏陽性細(xì)菌擁有一層厚的大量磷壁酸交聯(lián)的細(xì)胞壁或者是脂磷壁酸和肽聚糖。革蘭氏陰性細(xì)菌擁有一種多層表面結(jié)構(gòu),包括在外膜細(xì)胞周質(zhì)間隙下一層肽聚糖基質(zhì)。最外層的復(fù)雜的結(jié)構(gòu)脂多糖(LPS)。另外,蛋白質(zhì)錨定在細(xì)胞壁和細(xì)胞膜上增加了細(xì)菌表面的復(fù)雜性。在病原細(xì)菌對陽離子抗菌肽耐藥機(jī)制最突出的是細(xì)胞壁和原生質(zhì)膜上的部分,包括電荷和結(jié)構(gòu)的改變。細(xì)胞膜的正電荷主要來自磷脂。致病菌的細(xì)胞膜由羥基化的磷脂組成,具有高的負(fù)電荷。這些細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的不同是陽離子抗菌肽對細(xì)菌作用選擇的關(guān)鍵。

　　2.1.1通過修飾細(xì)胞表面電荷的對陽離子抗菌肽的耐藥性

　　通常人們認(rèn)為細(xì)菌對陽離子抗菌肽不可能產(chǎn)生耐藥性,因為它們與細(xì)菌作用的靶點不涉及蛋白結(jié)合位點。然而,革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性菌已經(jīng)進(jìn)化出對陽離子抗菌肽的躲避機(jī)制,主要的機(jī)制是細(xì)胞表面陰離子成分產(chǎn)生了正電荷,導(dǎo)致了與陽離子抗菌肽相排斥,從而阻止抗菌肽破壞細(xì)菌的完整性。在革蘭氏陽性細(xì)菌中,第一個接觸的位點是細(xì)胞壁,最普遍的特征是磷壁酸的D-alanylation機(jī)制,還有具有L-賴氨酸或L-丙氨酸磷脂機(jī)制或者是具有磷酸乙氨醇(pEtN)或4-氨基-4-?????脫氧-L樹膠醛糖(L-Ara4N)的脂質(zhì)A機(jī)制。

　　2.1.2表面結(jié)構(gòu)改變

　　細(xì)菌對陽離子抗菌肽的其他的耐藥機(jī)制可能是通過改變表面結(jié)構(gòu),包括脂質(zhì)A的酰化,LPS和LOS的修飾,和細(xì)菌外膜的形成。通過脂質(zhì)A的酰化的例如嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、霍亂弧菌等一些人類病原菌,它們對抗菌肽的耐藥機(jī)制是通過脂質(zhì)A的酰化。流感嗜血桿菌對LL-37的耐藥機(jī)制是則是通過在核心多糖上增加磷酰膽堿。

　　2.2 陽離子抗菌肽的捕獲和蛋白酶水解

　　一些病原體通過胞外分子來結(jié)合或捕獲陽離子抗菌肽以便阻止抗菌作用。這種機(jī)制可以通過細(xì)菌表面相連的或分泌的蛋白來直接完成,或者通過誘導(dǎo)釋放結(jié)合陽離子抗菌肽的宿主細(xì)胞表面的分子間接完成。例如,來自金黃色葡萄球菌的葡萄球菌激酶,結(jié)合血纖維蛋白溶酶原可以促進(jìn)金黃色葡萄球菌侵入組織,同時也可以與人類嗜中性粒細(xì)胞抗菌肽1和2形成復(fù)合物,導(dǎo)致了抗菌肽對金黃色葡萄球菌的80%的抗菌作用的減少。

　　2.3陽離子抗菌肽的外排

　　外排泵參與了膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)功能,促進(jìn)了有毒化合物包括抗生素的外排。外排泵有五個超家族,根據(jù)作用機(jī)制的不同可分為兩類,第一類為依賴ATP水解的初級轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,第二類為依賴質(zhì)子或鈉離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的跨膜電位的次級轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。淋球菌和奈瑟球菌通過細(xì)胞分裂類型外排泵MtrCDE將陽離子抗菌肽protegrin-1和LL-37轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間質(zhì)和壁膜間隙外。

　　3耐藥生物及進(jìn)化

　　本綜述中描述了一些革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌對有抗菌活性的陽離子抗菌肽的耐藥機(jī)制。但是不同種類的陽離子抗菌肽和多種作用方式的大量存在,在作用位點上可能阻礙了細(xì)菌耐藥機(jī)制的進(jìn)化。然而也不能排除長期使用陽離子抗菌肽作為新的治療藥物發(fā)展的風(fēng)險。一些證據(jù)表明,臨床使用陽離子抗菌肽可以引起耐藥型的進(jìn)化。因此,我們必須從課程學(xué)習(xí)中利用對傳統(tǒng)的抗生素耐藥性的發(fā)展來研究新的陽離子抗菌肽。

　　總結(jié)

　　本文獻(xiàn)中討論了一些已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌對陽離子抗菌肽的耐藥機(jī)制。進(jìn)一步研究對陽離子抗菌肽的耐藥性是必要的。因為耐藥性對陽離子抗菌肽的療效是一個現(xiàn)實的危害,特別是在治療慢性感染的時候。所以未來我們對宿主和微生物之間的作用機(jī)制的了解是有必要的,為新的抗微生物感染治療的發(fā)展提供指導(dǎo)。