【關(guān)鍵詞】抗組胺藥物論文，兒童論文，應(yīng)用論文，安全性論文
　　抗組胺藥物是臨床上治療變態(tài)反應(yīng)性疾病最常用的藥物之一。近年來，隨著過敏性疾病發(fā)病率的不斷上升，抗組胺藥物在我國醫(yī)院藥房的用量也在逐年增加，其年銷售額以平均20%的速度增長。除傳統(tǒng)的抗組胺藥物外，新一代抗組胺藥物不斷涌現(xiàn)，各種藥物之間其藥代動(dòng)力學(xué)、抗過敏和抗炎效能、臨床應(yīng)用的安全性并非相同，在治療不同疾病時(shí)效果存在很大差異。尤其是在兒童這個(gè)特殊人群，部分抗組胺藥物尚缺乏長期、深入的臨床研究，如何正確選擇和使用抗組胺藥物應(yīng)引起兒科醫(yī)生足夠的重視。
　　1組胺與組胺受體論文
　　
　　組胺（histamine）是由L�步M胺酸經(jīng)組胺脫羧酶脫羧而產(chǎn)生的一種小分子量生物活性物質(zhì)，廣泛分布于人體各部分組織。一般認(rèn)為，組胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)一樣，首先和靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合，通過改變細(xì)胞的興奮性而發(fā)揮廣泛的生理作用。
　　1.1組胺在過敏炎癥反應(yīng)中的作用論文
　　
　　在過敏性炎癥反應(yīng)中，組胺主要來源于表達(dá)高親和力IgE受體（FcεRI）的細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，它通常以非活化狀態(tài)貯存于胞內(nèi)的顆粒中。當(dāng)細(xì)胞經(jīng)IgE依賴或非依賴的途徑活化后發(fā)生脫顆粒而釋放組胺、類胰蛋白酶等，同時(shí)伴有其他炎癥介質(zhì)如白三烯、前列腺素等的釋放。由組胺引發(fā)的過敏性炎癥效應(yīng)主要是通過結(jié)合H1受體產(chǎn)生，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增加、瘙癢等。同時(shí)，作為一種刺激信號(hào)組胺能使炎癥細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、增加粘附分子和MHCII類抗原的表達(dá)，因此也參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相的形成。另外，組胺還可借H1、H2、H3、H4受體在過敏性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)功能，包括促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、誘導(dǎo)Th1細(xì)胞增殖和IFN��γ產(chǎn)生，以及促進(jìn)人巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子和溶酶體酶等。
　　1.2組胺受體及其功能論文
　　
　　自1966年Schild等發(fā)現(xiàn)H1受體以來，迄今共發(fā)現(xiàn)H1、H2、H3、H44種組胺受體。4種受體均為G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，它們?cè)隗w內(nèi)分布、表達(dá)水平、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及功能上各有不同（見表1）。在過敏性疾病中，組胺主要通過H1受體發(fā)揮作用，它首先與H1受體的耦聯(lián)蛋白Gq/11結(jié)合，隨后啟動(dòng)磷酯酰肌醇通路促使Ca2+流入細(xì)胞，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促使Gc將GTP催化成cGMP并最終產(chǎn)生各種效應(yīng)。
　　2抗組胺藥物的分類及作用機(jī)制論文
　　表1H1、H2、H3、H4受體特征比較（略）
　　2.1抗組胺藥物的分類
　　
　　目前用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的抗組胺藥物主要指H1受體拮抗劑，臨床上統(tǒng)稱為抗組胺藥物（antihistamines）。以往根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、哌嗪類、哌啶類及吩噻嗪類共六大類。但臨床上更為常見的分類則是根據(jù)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，分為：①第一代抗組胺藥物，又稱為傳統(tǒng)抗組胺藥物或鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物，多為親脂性的小分子化合物，易透過血腦屏障作用于中樞H1受體而產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用。代表性藥物有氯苯那敏（撲爾敏）、苯海拉明、羥嗪、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等。②第二代抗組胺藥物，也稱為非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物，由于其不易透過血腦屏障，嗜睡副作用較第一代明顯減弱或消失。代表性藥物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等。③第三代抗組胺藥物，目前尚無明確界定標(biāo)準(zhǔn)，存在較大的爭議，一般認(rèn)為該類藥物具有明確的抗炎效能，無中樞鎮(zhèn)靜及心臟毒性作用，其代謝不依賴細(xì)胞色素P450酶。此類藥物多為第二代抗組胺藥物的活性代謝產(chǎn)物，代表性藥物有地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等。
　　2.2抗組胺藥物與H1受體作用機(jī)制論文
　　
　　長期以來，抗組胺藥物一直被認(rèn)為是通過競爭性地結(jié)合H1受體，占據(jù)或阻礙H1受體上組胺的作用位點(diǎn)，從而起到拮抗組胺的效應(yīng)。但近年的研究發(fā)現(xiàn)，組胺H1受體具有活化和非活化2種亞型，分別與激動(dòng)劑（組胺）和反相激動(dòng)劑（inverseagonists）作用。正常情況下活化和非活化型兩者可以相互轉(zhuǎn)化并處于動(dòng)態(tài)平衡，但即使在沒有組胺（激動(dòng)劑）的情況下，非活化H1受體仍然可以轉(zhuǎn)化為活化型。抗組胺藥物可使非活化型H1受體穩(wěn)定并抑制其向活化型轉(zhuǎn)化，因此作為反相激動(dòng)劑而發(fā)揮抗組胺的藥理作用。
　　2.3抗組胺藥物的抗炎作用機(jī)制論文
　　
　　除抗組胺作用外，第二、第三代抗組胺藥物都顯示有不同程度的非特異性抗炎作用，包括抑制肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放介質(zhì)，阻止嗜酸粒細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集，減少內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)以及改變炎癥因子TNF��α、IL��1β、IL��6、IL��4、IL��13的產(chǎn)生等，從多方面抑制過敏炎癥反應(yīng)。抗組胺藥物的這些抗炎作用主要通過2種途徑實(shí)現(xiàn)：①非H1受體依賴途徑，即通過直接抑制Ca2+與鈣通道的結(jié)合，抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶等膜相關(guān)酶的活性，從而穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞胞膜而減少胞內(nèi)介質(zhì)釋放。②H1受體依賴途徑，通過與H1受體結(jié)合降低核轉(zhuǎn)錄因子NF��κB活性，從而減少促炎癥因子和粘附分子的產(chǎn)生。
　　3抗組胺藥物的兒童藥代動(dòng)力學(xué)特征論文
　　
　　在兒童這個(gè)特殊人群所進(jìn)行的抗組胺藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究很少，尤其是在嬰幼兒。目前臨床應(yīng)用的40余種抗組胺藥物中，僅10余種有兒童的相關(guān)研究資料，其中多數(shù)為第二、第三代抗組胺藥物（見表2）。第一代抗組胺藥物雖然仍廣泛用于兒童，但對(duì)其在兒童的藥代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)了解甚少，一般認(rèn)為有以下共同特征：①口服易吸收，1～3h達(dá)血藥濃度高峰。②服藥后2～3h起效，較第二、第三代抗組胺藥物慢。③兒童半衰期和作用持續(xù)時(shí)間較成人短。④所有第一代抗組胺藥物均需在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，因此同時(shí)合用P450酶底物（如紅霉素、酮康唑等）或抑制劑可以使抗組胺藥物在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)。第二、第三代抗組胺藥物的代謝與第一代不盡相同，兒童口服容易吸收，1～2h達(dá)到血峰濃度，多數(shù)在服藥后1h內(nèi)起效，作用持續(xù)時(shí)間長達(dá)24h。大部分第二、第三代抗組胺藥物經(jīng)肝臟首過代謝，需P450酶的參與，但西替利嗪、左西替利嗪和非索非那定則不經(jīng)肝臟而主要以原型通過尿、糞便排泄。
　　表2常用抗組胺藥物兒童藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（略）
　　4抗組胺藥物在兒童的應(yīng)用及安全性評(píng)價(jià)論文
　　4.1抗組胺藥物在兒童常見過敏性疾病中的應(yīng)用
　　
　　抗組胺藥物是目前治療各種變態(tài)反應(yīng)性疾病的一線藥物。有關(guān)第一代抗組胺藥物治療過敏性疾病的有效性一直存在爭議，主要原因在于早期所進(jìn)行的研究存在設(shè)計(jì)缺陷或無法滿足現(xiàn)代臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持。盡管如此，第一代抗組胺藥物目前仍用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎及搶救過敏性休克等，其優(yōu)勢(shì)在于部分第一代抗組胺藥物有腸道外劑型（如氯苯那敏、苯海拉明等）且可用于2歲以下嬰兒，其中羥嗪是英國批準(zhǔn)用于1歲以下兒童惟一的抗組胺藥物。近年來，大量多中心、隨機(jī)雙盲及安慰劑對(duì)照的臨床研究證明，第二、第三代抗組胺藥物在治療兒童常見過敏性疾病、緩解臨床癥狀方面具有確切的效果，其安全性優(yōu)于第一代抗組胺藥物。
　　4.1.1過敏性鼻炎研究顯示，西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效緩解不同年齡段過敏性鼻炎患兒鼻癢、打噴嚏和鼻溢癥狀，并改善患兒生活質(zhì)量。不同藥物之間的療效并無太大的差別，選擇主要依據(jù)其安全性考慮。此類藥物對(duì)減輕鼻塞的作用有限，但同時(shí)合用偽麻黃堿可提高緩解鼻塞的效果。
　　4.1.2哮喘組胺是氣道炎癥的重要介質(zhì)，在哮喘發(fā)作或吸入性抗原刺激以后，患者血清組胺水平升高并同時(shí)伴有氣道速發(fā)和遲發(fā)相反應(yīng)發(fā)生，這為抗組胺藥物治療哮喘提供了理論依據(jù)。酮替芬、西替利嗪、氯雷他定、地氯
　　雷他定已被證明能有效減少運(yùn)動(dòng)性哮喘的發(fā)作，改善患兒咳嗽及喘息癥狀，減少β2受體激動(dòng)劑的用量以及改善患兒的肺功能。地氯雷他定的效果與孟魯司特相當(dāng)。此外，研究還顯示酮替芬對(duì)預(yù)防特應(yīng)性皮炎伴IgE升高的患兒及有氣道過敏家族史伴IgE升高的患兒發(fā)生哮喘具有明顯的作用。在特應(yīng)皮炎高危兒童中，連續(xù)使用西替利嗪18個(gè)月可延緩或減少其哮喘的發(fā)生。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，現(xiàn)有的證據(jù)尚不足以支持抗組胺藥物治療哮喘，除非患兒同時(shí)合并有過敏性鼻炎。
　　4.1.3蕁麻疹抗組胺藥物能有效減少急、慢性蕁麻疹患者風(fēng)團(tuán)的數(shù)量、大小及風(fēng)團(tuán)持續(xù)的時(shí)間，并能減輕瘙癢癥狀，這在成人患者中已經(jīng)得到大量臨床研究的證實(shí)。此外，對(duì)皮膚劃痕癥、膽堿能性、寒冷性和壓力性蕁麻疹，抗組胺藥物也具有明顯的療效。
　　4.1.4特應(yīng)性皮炎在臨床實(shí)際工作中，抗組胺藥物作為一種止癢劑廣泛用于特應(yīng)性皮炎的治療。但組胺的釋放可能僅是患者瘙癢的部分原因，而且很多實(shí)驗(yàn)并不支持組胺在其中所起的作用，抗組胺藥物的治療價(jià)值可能主要在其鎮(zhèn)靜作用。因此，抗組胺藥物對(duì)特應(yīng)性皮炎的有效性仍需繼續(xù)研究。
　　4.2抗組胺藥物副作用與兒童應(yīng)用的安全性論文
　　4.2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用H1受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗組胺藥物是否引起中樞副作用主要取決于其穿過血腦屏障的能力。第一代抗組胺藥物由于分子量小并具有親脂性，不易被腦內(nèi)皮細(xì)胞P糖蛋白外流泵識(shí)別并泵出，加上藥物對(duì)中樞H1受體有較高的親合力等，常引起嗜睡、抑郁、疲乏或注意力不集中等不良反應(yīng)。長時(shí)間使用可影響嬰幼兒認(rèn)知功能發(fā)育和學(xué)齡兒童的學(xué)習(xí)表現(xiàn)。部分兒童可出現(xiàn)與抑制相反的激惹、多動(dòng)和抽搐等癥狀。第二、第三代抗組胺藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征與上述第一代相反，因此在治療劑量下沒有或很少發(fā)生中樞副作用。此外，孕婦產(chǎn)前大劑量使用第一代抗組胺藥物，其嬰兒出生后可出現(xiàn)戒斷癥狀，而第二、第三代抗組胺藥物無此現(xiàn)象。第一代抗組胺藥物可通過乳汁引起嬰兒嗜睡和激惹。部分第二、第三代抗組胺藥物如氯雷他定、西替利嗪和非索非那定也可通過乳汁分泌，因此不建議用于哺乳期婦女。另外，有報(bào)道第一代抗組胺藥物可引起兒童呼吸抑制和睡眠呼吸暫停。
　　4.2.2心臟毒性由于同時(shí)具有抗毒蕈堿和腎上腺能α受體阻斷作用，第一代抗組胺藥物可引起竇性心動(dòng)過速、反射性心動(dòng)過速、QT間期延長等心臟毒性反應(yīng)。在第二、第三代抗組胺藥物中，僅特非那丁和阿斯咪唑可致尖端扭轉(zhuǎn)型心率失常，其發(fā)生與該藥阻斷心肌細(xì)胞胞膜K+通道（主要為Ikr）并造成復(fù)極時(shí)間延長有關(guān)。目前所觀察到的抗組胺藥物心臟毒性反應(yīng)均呈劑量相關(guān)性，而與抗組胺藥物的種類沒有確切的聯(lián)系。因此，使用中應(yīng)注意避免超劑量使用，不同時(shí)合用競爭細(xì)胞色素P450酶的藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥等），以免導(dǎo)致抗組胺藥物代謝減慢和血漿濃度升高。
　　4.2.3其它第一代抗組胺藥物使用后常發(fā)生H1受體外的其它藥理作用，如口干、視力模糊、心動(dòng)過速和水鈉潴留等。賽庚啶尚可作用于5�擦u色胺受體，長期使用可因食欲增強(qiáng)而增加體重。第二、第三代抗組胺藥物目前尚未觀察到此類抗膽堿、毒蕈堿和5�擦u色胺作用的報(bào)道。